Daily Archives: April 27, 2014

ny metode skal peke ut motstandsdyktige kreftceller

Selv om det stadig utvikles nye målrettede medisiner mot kreft, spiller tradisjonell cellegift fremdeles en hovedrolle i kreftbehandling.

Når kreftbehandling mislykkes og pasienten ikke overlever, skyldes det ofte at kreftcellene er motstandsdyktige, eller resistente, mot cellegift.

Kreftsykdommer kan være mer eller mindre resistente mot cellegift. Testikkelkreft er for eksempel sjelden resistent og over 90 prosent av pasientene kureres med tradisjonell behandling.

Føflekkreft er derimot svært resistent. Etter spredning av føflekkreft er cellegiften virksom i færre enn 10 prosent av tilfellene.

Brystkreft er midt på treet. Når cellegift gis i etterkant av operasjon for brystkreft, reduserer det risikoen for tilbakefall med omlag 30 prosent.

Det er imidlertid ikke så lett å si på forhånd hvilken pasient som vil være resistent og hvilken som vil ha god nytte av behandlingen.

Å forutsi resistens

- Det bør være mulig å finne faktorer i kreftcellene som kan forutsi resistens, sier Stian Knappskog, forsker ved Universitetet i Bergen.

Han har gjennom mange år jobbet med å finne mulige årsaker til behandlingsresistens i brystkreft. Gjennom å identifisere årsaker til dette er håpet å finne markører for resistens som kan utnyttes i behandling av pasienter.

- Slike markører kan forutsi om en cellegift kommer til å være effektiv eller ikke allerede før behandlingen starter og dermed gi nyttig informasjon som kan veilede valg av behandling, sier Knappskog.

Identifiserer sjåførgenet

Kreft inneholder mange genforandringer, men ikke alle har like stor betydning for behandlingsvalg. Noen forandringer har en spesielt sterk rolle og sitter i sjåførsetet, mens andre er passasjerer uten stor innflytelse.

- Hypotesen er at resistens mot kreftbehandling avgjøres av sjåførene, og at disse dermed kan benyttes som markører for resistens og utnyttes som fyrtårn for behandlingsvalg dersom de kan identifiseres, sier Knappskog.

Sjåførene er ofte involvert i helt essensielle prosesser for celledeling og celledød. Dette er prosesser som er svært viktige for kreftutvikling ettersom kreftsykdom er et resultat av en forstyrret balanse mellom deling og død. Det er også disse prosessene som utnyttes i behandling.

- Forandringer i sjåførgenene har dermed særlig store konsekvenser for hvordan vi angriper kreften, sier Knappskog.

Har identifisert fyrtårn i brystkreft

Knappskog og hans kollegaer har allerede gjort funn som stemmer overens med hypotesen og som kan vise seg å få stor betydning for pasientbehandling.

- En viktig sjåfør i kreftsammenheng er TP53-genet, sier Knappskog.

Ved cellegiftbehandling er målet å drepe kreftcellene. I denne prosessen spiller TP53 en viktig rolle. Det skjer gjennom at to gener kalt ATM og CHEK2 sørger for å trigge TP53 til å starte en «dødsprosess» i cellene.

- Vi har vist at TP53, CHEK2 og ATM utgjør en kaskade av signaler, det vi kaller en signalvei, som har betydning for hvordan cellegift virker i brystkreft, forklarer Knappskog.

Det Knappskog og kollegaene hans har funnet er at genforandringer i TP53 og CHEK2 kan knyttes til resistens mot en gruppe cellegifter som virker gjennom å skade DNA.

Som respons på skadet DNA er det CHEK2s oppgave å trigge TP53 til å starte den nevnte dødsprosessen. Genforandringer i CHEK2 eller TP53 gjør at denne responsen uteblir og dermed forhindres dødsprosessen. Det betyr at cellegifter som virker ved å skade DNA med stor sannsynlighet ikke vil virke på pasienter som har genforandringer i TP53 eller CHEK2.

I tillegg har forskerne vist at når TP53 og CHEK2-genene er normale, kan lavt nivå av ATM i cellene ha tilsvarende effekt som endringer i TP53 og CHEK2 og dermed også føre til resistens.

- Dette er eksempler på gener som vi tror kan virke som fyrtårn for å forutsi respons på de cellegiftene som virker gjennom å skade DNA, sier Knappskog.

Samtidig har Bergensforskerne data som tyder på at cellegifter som virker på andre måter fremdeles kan være virksomme, selv på pasienter som har forandringer i TP53/CHEK2/ATM-signalveien.

- Derfor er det viktig å identifisere hvilke genforandringer som finnes i kreftcellene slik at pasientene kan gis riktig behandling helt fra start, sier Knappskog.

Må identifisere flere forskjellige fyrtårn

TP53/CHEK2/ATM er bare ett av flere mulige fyrtårn. Andre signalveier kan ha tilsvarende funksjon for andre typer cellegifter.

- Forskjellige cellegifter virker på ulike måter og det finnes dermed ikke ett fyrtårn som kan forutsi resistens for all cellegiftbehandling, forklarer Knappskog.

En viktig vei videre er derfor å identifisere de riktige sjåførgenene som kan benyttes som behandlingsfyrtårn for de cellegiftene som er i bruk.

Knappskog har til nå hovedsakelig jobbet med brystkreft, men er i gang med et større prosjekt som også skal lete etter genforandringer i føflekkreft og tarmkreft for å finne nye fyrtårn for behandlingsresistens.

Han mener nye metoder gir store muligheter for å identifisere slike genforandringer.

- Vi har etablert en ny metode som gruppen vår i Bergen er blant de første i Norge til å ta i bruk, så vi burde være godt rustet til å gjennomføre prosjektet, sier Knappskog.

Håpet er at de skal bli i stand til å etablere en plattform for genetisk testing av kreftcellene i forkant av behandlingsstart. Slik skal det bli mulig å vurdere om en pasient vil ha nytte av en gitt behandling eller ikke allerede på forhånd.

- Dette kan bidra til at pasienten får riktig behandling tidlig og kan spares for bivirkninger av uvirksom behandling, sier Knappskog.

Referanse:

Knappskog S m.fl. Low expression levels of ATM may substitute for CHEK2 /TP53 mutations predicting resistance towards anthracycline and mitomycin chemotherapy in breast cancer. Breast Cancer Res. 2012 Mar 15;14(2):R47.

27 Apr 2014

du har hud og hår fra neandertaleren

For om lag 30 000 år siden døde den aller siste neandertaleren.

Men neandertalere og moderne mennesker fikk barn sammen. Slik lever gener fra neandertalermennesket videre i oss.

Moderne mennesker har om lag to prosent av arvestoffet sitt fra neandertalerne, konkluderer forskere ved Harvard Medical School i USA. Unntaket er mennesker fra Afrika sør for Sahara. De har ikke neandertaler-gener i seg.

Nettopp denne forskjellen er viktig når forskere nå jakter på neandertaler-genene våre. De kan rett og slett sammenligne genomene til ikke-afrikanere og afrikanere.

Hud, hår og negler

Da det moderne mennesket tok turen ut av Afrika for mellom 120 000 og 60 000 år siden, var hudfargen vår ganske sikkert tilpasset Afrikas sol.

Senere har neandertaler-gener vi er blitt tilført, trolig spilt en viktig rolle i den evolusjonære tilpasningen til et mindre solrikt klima. For med mindre sol blir det er vanskeligere for huden å fange D-vitaminer fra sola, og lys hudfarge blir dermed gunstigere enn svart hudfarge.

Harvard-forskerne fant at visse deler av genomet vårt er rikt på neandertaler-gener. Mens andre deler av genomet vårt mangler felles gener med neandertalerne.

I gener knyttet til hud, hår og negler – eller mer presist: gener knyttet til produksjon av stoffet keratin – har vi spesielt mye av neandertaleren i oss.

En sannsynlig forklaring på dette er at neandertalerne, gjennom evolusjon, før oss var blitt tilpasset et kaldere ikke-afrikansk klima. Og da vi moderne mennesker ruslet ut av Afrika, et par titusener år etter at neandertalerne hadde tatt den samme rusleturen, ble det fordelaktig for oss å overta disse hud og hår-genene fra neandertalerne.

Ikke felles kjønnskromosom

Harvard-forskerne mener at det kanskje er like interessant når de nå kan konstatere hvilke gener vi ikke har til felles med neandertaleren.

Gener i oss knyttet til kjønnskromosomet X viser nemlig ingen spor etter neandertalerne. Det kan ha sammenheng med et fenomen fra dyreriket, kjent som hybrid infertilitet.

– Når forfedrene våre møte neandertalerne og blandet seg med dem, var de to menneskeartene sannsynligvis på grensen til ikke å være biologisk forenlige, sier genetikk-professor David Reich i en pressemelding.

Antakelig gikk neandertaleren og det moderne mennesket hver sin genetiske vei allerede for 500 000 år siden. Vest-afrikanere og europeere skilte til sammenligning antakelig lag for 100 000 siden, og disse to gruppene har ingen problemer med å lage barn sammen.

Neandertalerens gener

Neandertalermennesket levde i Europa og Vest-Asia fra forrige mellomistid, for rundt 130 000 år siden, og fram til for omtrent 30 000 år siden.

Neandertalerne var kortvokste og kraftige. De hadde lav panne, men var utstyrt med en litt større hjerne enn moderne mennesker.

Fortidsmennesket homo sapiens var antakelig forløperen til både homo neanderthalensis og til det moderne mennesket homo sapiens sapiens.

Stadig mer avansert genforskning åpner nå helt nye muligheter til å finne svar både om neandertalerne og om oss selv.

Neandertalernes gener er den rene godtebutikken for forskere interessert i menneskets fortid. Bare de siste månedene har flere forskningsprosjekter publisert hos Science og Nature gitt oss nye svar.

Liten genvariasjon hos neandertalerne

Forskere fra en rekke land har samarbeidet om å undersøke genene til tre neandertalere funnet i Spania, Kroatia og Sør-Sibir. Max Planck-instituttet for evolusjonsantropologi i Tyskland har stått sentralt i denne forskningen.

Denne forskergruppen fant at arvestoffet til de tre individene varierer påfallende lite, selv om stor avstand og mange tusen år skiller dem i alder. Variasjonen mellom de tre neandertalerne var mindre enn den er hos oss moderne mennesker.

Dette forteller oss at neandertalerne mest sannsynlig har levd i små grupper og at disse gruppene har oppholdt seg nokså isolert fra hverandre. Dermed har endringene i arvestoffet gått sakte.

Hos moderne mennesker gir genetisk variasjon seg blant annet uttrykk i svært ulik hudfarge. Huden vår kan variere fra helt svart til nesten helt hvit. Neandertalerne varierte lite i hudfarge, viser genene deres.

Også gener som påvirker adferd varierer mer hos moderne mennesker enn de gjorde hos neandertalerne, finner forskerne.

Men neandertalergenene er mer varierte enn våre på ett område: kroppsfasong.

Sammenligningen av arvestoffet til de tre neandertalerne fra Spania, Kroatia og Sør-Sibir viser at skjelettene deres kunne bli mer forskjellige og dermed gi mer varierte kroppsfasonger enn hos oss moderne mennesker.

Europeere har neandertaler-stoffskifte

I nok et forskningsprosjekt som er knyttet til studien av de tre neandertalerne fra Spania, Kroatia og Sør-Sibir, får forskere bekreftet at det er dagens europeere som kan ha mest til felles med neandertalerne.

Sammenlignet med asiater, har europeere tre ganger så mye arvestoff som kontrollerer stoffskiftet til felles med neandertalerne. Det er her snakk om den delen av stoffskiftet som kontrollerer spalting og nedbryting av næringsstoffene kroppen vår får tilført.

Neandertalerne levde i Europa. Når vi har fått mye av stoffskifte-genene deres, i motsetning til asiatene, kan det være fordi evolusjonen har funnet det fordelaktig å ta vare på nettopp disse genene.

Evolusjonen kan altså ha gitt moderne europeere bedre fordøyelse enn asiatene, takket være neandertalerne.

Levde ikke samtidig

På Den iberiske halvøya, i dagens Spania og Portugal, er det funnet mange spor etter neandertalerne, og spanske forskere er blant de mest aktive i arbeidet med å studere vår menneskeslektning.

Restene etter de siste neandertalerne som levde i Europa finner vi trolig nettopp i Spania.

Det har vært vanlig å anta at på det tidspunktet de siste neandertalerne levde, så var også det moderne mennesket vel etablert i Europa. Forskere på fortidsmennesker har antatt at neandertalere og fortidsmennesker levde sammen i Europa over et tidsrom på kanskje så lenge som 10 000 år.

Nå tror en spansk forskergruppe at dette er feil.

Kunnskapen vi har om når fortidsmennesker levde, er i stor grad basert på karbon 14-dateringer av dyreknokler som disse menneskene etterlot seg. Men så lenge som 40 000 år bakover i tid blir mengdene med karbon 14 i knokkelrestene små.

Nå mener de spanske forskerne at tidligere dateringer har vært for unøyaktige og at de har gitt feil resultat. Konklusjonen deres er at Den iberiske halvøya – antakelig det siste stedet neandertalere levde i Europa – aldri var noen møteplass mellom de to menneskeartene. Den siste neandertaleren var død før det første moderne mennesket kom.

Også andre forskergrupper som de siste årene har studert fortidsmenneskers bosettinger i Tyskland, Frankrike, Storbritannia og Italia, har kommet fram til lignende konklusjoner.

Dermed kan det bare ha vært i Midtøsten at neandertalere og moderne mennesker levde samtidig. Har neandertalere og moderne mennesker fått barn sammen og blandet arvestoff, må det altså ha skjedd i Midtøsten.

Siden dagens europeere kan spore svært mye av arvestoffet sitt tilbake til mennesker som kom hit fra Midtøsten med jordbruksrevolusjonen for 5000 år siden, kan det forklare hvorfor dagens europeerne har så mye av neandertaleren i seg.

Hvorfor var det vi som overlevde?

Hvorfor var det vi – homo sapiens sapiens – som overlevde, mens både neandertalermennesket og andre menneskearter som denisovanerne i Sibir døde ut?

Forskere på fortidsmennesker vet ennå lite om hva genene våre kan ha hatt å si for at vi klarte oss, mens ”fetterne og kusinene” våre måtte takke for seg. 

Et forskningsfelt som kan gi flere svar framover er epigenetikken.

Epigenetikk er den delen av genetisk forskning hvor forskerne er opptatt av hvordan gener skrus av og på. Her handler det altså ikke om hvordan gener endres, men hvordan gener kommer til uttrykk. Akkurat som genetiske endringer arves, så kan epigenetiske endringer også bringes videre mellom generasjoner.

Selv om vi deler 99 prosent av arvestoffet vårt med neandertalerne, så kan epigenetiske endringer gjøre oss mer forskjellige fra neandertalere enn DNA-et tilsynelatende forteller oss. Dette er nå vist av en gruppe forskere fra Israel, Tyskland og Spania.

Forskergruppen har påvist hvordan epigenetiske endringer gjør neandertalernes og våre hjerner forskjellige. De fant også en rekke epigenetiske forskjeller mellom dem og oss i immunsystemet og hjerte-karsystemet. Men stoffskiftet (fordøyelsessystemet) har vi europeere og neandertalerne altså til felles.

Forskerne ser også at noe har gått galt hos oss moderne mennesker.

Epigenetikk som er unik for oss moderne mennesker, gir opphav til sykdommer som Alzheimer, autisme og schizofreni. Det kan tyde på at utviklingen av den moderne menneskehjernen har hatt en pris.

I neandertalergenene vi går rundt med, kan forskerne på den annen side finne arvestoff knyttet til utvikling av diabetes-2.

Referanser:

Resurrecting Surviving Neandertal Lineages from Modern Human Genomes (Science)

The genomic landscape of Neanderthal ancestry in present-day humans (Nature)

Neanderthals’ DNA legacy linked to modern ailments (Harvard gazette)

Neanderthal ancestry drives evolution of lipid catabolism in contemporary Europeans (Nature)

Neanderthals and Cro-magnons did not coincide on the Iberian Peninsula (Universidad del Pais Vasco)

Ancient DNA Holds Clues to Gene Activity in Extinct (Scienze)

27 Apr 2014