Daily Archives: June 6, 2014

setter celledelingen på pause for å hindre kreft

Menneskers DNA er pakket sammen i kromosomer. Vi har 23 ulike kromosomer som kommer i to versjoner hver, én fra mor og én fra far, totalt 46 kromosomer.

Alle friske celler, med unntak av kjønnscellene våre, inneholder alle de 46 kromosomene.

Feil i celledelingen

Kreftcellene, derimot, de har sjelden riktig kromosomtall. Feil antall kromosomer antas å være en viktig årsak til kreftutvikling, og forårsakes som regel av feil i selve celledelingen.

Harald Stenmark og kollegaene hans på Institutt for Kreftforskning ved Oslo Universitetssykehus har derfor konsentrert seg om å kartlegge den normale celledelingsprosessen for å identifisere kritiske punkt der feil kan oppstå.

– Hvis vi forstår hva som skjer i cellene i en normaltilstand, har vi også bedre forutsetning for å forstå hva som har gått galt i en sykdomstilstand, sier Stenmark.

Celledelingenes pauseknapp

Feil i celledelingen kan forårsake kreftsykdom. Men på tross av potensialet for katastrofe, er det ikke helt uvanlig at feil oppstår. Cellene har derfor utviklet kontrollsystemer som skal fange opp og eliminere feilene slik at celledelingen blir riktig gjennomført.

– Kontrollsystemene fungerer som en pauseknapp, sier Stenmark.

Ved å trykke inn pauseknappen kan cellen forhindre at feil blir permanente, ved å gi tid til reparasjon.

– Dette er helt nødvendige kontrollsystemer som er oppstått for å opprettholde et normalt antall kromosomer i cellene våre, sier Stenmark.

I forrige måned publiserte det internasjonale tidsskriftet Nature Cell Biology en artikkel der PhD-stipendiat Sigrid Bratlie Thoresen og andre medarbeidere i Stenmarks forskningsgruppe for første gang viser hvordan et av de aller viktigste kontrollpunktene utfører sine oppgaver.

– Funnene våre forklarer hvordan cellen settes på pause i den aller siste fasen av celledeling dersom noen av kromosomene ikke har funnet sin rette posisjon før den skal splittes til to identiske datterceller, sier Stenmark.

Deling trinn for trinn

Når cellen skal dele seg, går den gjennom flere trinn. På forhånd er alt DNA, alle kromosomene, kopiert opp slik at begge dattercellene skal få helt likt innhold.

Gjennom de ulike trinnene i delingsprosessen trekkes de kopierte kromosomene fra hverandre, originalen til én side og kopien til den andre, mens cellen strekkes. Til slutt snevres den inn på midten og klippes i to for å gi to like datterceller.

– Det siste trinnet der dattercellene fysisk skilles, kalles cytokinese og voktes av et av de aller viktigste kontrollpunktene i hele delingsprosessen, sier Stenmark.

Kontrollpunktet kalles NoCut, eller «ikke kutt», og hindrer at de to dattercellene skilles før de kopierte kromosomene er dratt helt fra hverandre.

Dersom et kromosom fremdeles henger igjen på feil side, sørger NoCut for å legge inn en forsinkelse som gir tid til å ferdigstille prosessen.

Hvordan denne forsinkelsen oppstår, har imidlertid frem til nå vært ukjent.

Fanger proteinet

Stenmark og hans kollegaer har nå klart å finne ut hvordan NoCut virker.

– NoCut utnytter det faktum at et spesifikt protein som kalles VPS4, må være tilstede i kuttsonen for at den fysiske separasjonen av dattercellene skal kunne skje, forklarer Stenmark.

I den nylig publiserte artikkelen viser forskerne at VPS4 holdes tilbake og aldri når fram til riktig sted dersom det har oppstått et problem i kromosomfordelingen.

Det som skjer, er at to andre proteiner, kalt ANCHR og CHMP4C, går sammen om å binde til VPS4. På den måten holder de VPS4 fanget, og først når problemene er løst, slippes VPS4 fri igjen.

– ANCHR er en deltaker i denne prosessen som vi ikke har visst om tidligere og som vi nå har identifisert som en helt essensiell faktor for virkningen av NoCut, sier Stenmark.

Ufullstendig og farlig

Resultatet etter en vellykket cytokinese er to identiske, friske celler med 46 kromosomer. Dersom cytokinesen derimot har vært mislykket, er resultatet unormale celler med feil antall kromosomer.

I tillegg kan en mislykket prosess gi fysiske skader på kromosomene og introdusere feil i selve DNA-sekvensen.

– Nettopp derfor er NoCut så viktig, for å sikre at cytokinesen blir vellykket, sier Stenmark.

For dersom NoCut svikter, kan det få skjebnesvangre konsekvenser.

– Unormale celler med feil antall eller skadde kromosomer, som jo er resultatet av mislykket cytokinese, er oppskriften på utvikling av kreftsykdom, sier Stenmark.

Studerer utnyttelsen

Stenmark og hans medarbeidere vil nå studere om manglende ANCHR kan knyttes til kreft.

 Manglende eller ødelagte kontrollsystemer er et kjennetegn for kreft, så det er ikke overraskende om NoCut også kan settes ut av spill, sier Stenmark.

Stenmark og hans kollegaer vil også undersøke om deres funn kan utnyttes klinisk.

– Molekylære mekanismer som forårsaker feil kromosomtall, er attraktive mål for diagnostikk, prognose og behandling av kreftsykdom, sier Stenmark.

Stenmark ble denne uken tildelt Kong Olav Vs Kreftforskningspris.

06 Jun 2014